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メタボリックシンドロームとは
最近話題になっているメタボリックシンドローム(以下、MSと略)は、昨年2005年4月に日本内科学会、日本肥満学会など8学会合同でその定義と診断基準とが決まり、マスコミにも良く取り上げられるようになりました【新聞の切抜き】。
この名称は内臓脂肪症候群、あるいは代謝症候群と訳されることもあるが、すでにMSとして一般化しており誤解を避けるため「メタボリックシンドローム」そのままの呼称で用いられています。
MSは、(1)インスリン抵抗性、(2)動脈硬化惹起性リポ蛋白異常、(3)血圧高値、を個人に合併する心血管病易発症状態を指し、高コレステロール血症に対しての対策がほぼ確立された現在、MSが心血管病の重要な予防ターゲットとなることに加え、ライフスタイルが関与する多くの病態を含むことから注目されています。
その診断基準【表1】は、(1)必須項目に加えて、(2)〜(4)のうち2項目以上を合併するものをメタボリックシンドロームと定義する。
1項目の合併は予備軍と呼んでいる｡
(1)腹部肥満 ウエスト腹囲
男性85cm以上、女性90cm以上 (内臓脂肪面積100c㎡に相当)
(2)中性脂肪(トリグリセライド)150mg/dl以上か、
またはHDLコレステロール40mg/dl未満
(3)収縮期血圧130mmHg以上、または拡張期血圧85mg/dl以上
(4)空腹時血糖110mg/dl以上
メタボリックシンドロームという概念が出現するまでの背景
過栄養と運動不足を背景に心血管病は増加の一途をたどり、わが国の厚生労働省の死因統計でも脳血管障害と心血管病が全死亡の約30%を占めて、これは癌と匹敵し、しかも働き盛りに突然発症することから社会的損失も大きい。世界的に見ても全死亡の30%を占める動脈硬化性疾患の予防は21世紀の課題であると、WHOでも大きく取り上げられています。
この動脈硬化性心血管病の予防対策で最も大きなリスクファクターは高コレステロール血症ですが、悪玉のLDL-コレステロールによる動脈硬化の成因は分子レベルで解明され、スタチン剤の開発により治療が確立されました。しかし、コレステロールが全てでないことは多くの経験で言われており、1980年代後半からコレステロールを超える(beyond cholesterol)概念として、1個人に複数のリスクが集積したマルチプルリスクファクター症候群という病態が注目されました。
わが国では1995年から3年間かけて勤労者を対象にした労働省の研究【図1】が行われ、高コレステロールは確かにリスクであるが、それよりも(1)高トリグリセライド血症、(2)耐糖能異常、(3)高血圧、(4)肥満などの危険因子のうち3個以上合併した場合の心血管病の危険率は危険因子0の群の30倍以上にも達することが分かって、これらのリスクの合併をKaplanにならって「死の四重奏」と呼んだ。一つ一つは大したことがなくても(疾患の域に入っていなくても)、リスクが重なると心血管病のリスクが高いので、「死の四重奏」の人を認定して重点的に予防する労災予防給付という制度が2001年に出来ました。
労働省による全国12万人の労働者の10年間の検診データを基に冠動脈疾患発症のオッズ比を計算したもの。
肥満、高脂血症、高血圧、糖尿病の危険因子を3つ以上持つと、危険因子を持たない人に比べてオッズ比が30倍以上になる。
海外でも1980年代後半に、スタンフォード大学のReaven(1988)による「シンドロームX」、テキサス大学のKaplan(1989)による「死の四重奏deadly quartet」は、心血管疾患に対するハイリスクな病態として、(1)耐糖能異常、(2)高トリグリセライド血症、(3)高血圧が1個人に集積する症候群を提唱していますが、「死の四重奏」ではもう1つ(4)上半身肥満を加えて内臓脂肪の重要性を示しました。その後テキサス大学のDeFronzo(1991)が同様の病態を「インスリン抵抗性症候群」と名付け、特にインスリン抵抗性の役割に注目しました。一方、日本では松澤祐次(1987)が逸早く「内臓脂肪症候群」を提唱して内臓脂肪蓄積に注目しましたが【表2】、重要な点は、それぞれのリスクが偶然に重なったと考えるのではなくて、それらのリスクの上流(基)には内臓脂肪に蓄積があるという認識です。
病態と診断基準
内臓脂肪蓄積は、メタボリックシンドロームの主要な役割を担っており、診断基準でも必須項目となっています。メタボリックシンドロームの病態は、内臓脂肪から様々な生理活性物質【図2】が分泌されることによるのであり、そのアディポサイトカインの分泌異常により心血管病のハイリスク状態となる。脂肪細胞から分泌される「遊離脂肪酸」(FFA)は門脈から肝臓に流入してリポ蛋白合成を盛んにし、高脂血症や肝臓の脂肪蓄積を起こし、筋肉でのインスリン抵抗性を増大するが、その他にも種々のサイトカインが分泌される。「TNFα」はインスリンの働きを悪くし、「アンジオテンシノーゲン」は高血圧に関係し、「PAI-1」は易血栓性状態をもたらすが、これらは悪玉のアディポサイトカインと呼ばれています。一方、内臓脂肪が貯まると「アディポネクチン」の分泌が低下して、糖尿病、高血圧、動脈硬化が起こりやすくなる。このアディポネクチンは善玉のアディポサイトカインと言われています。
脂肪細胞はエネルギーを貯めて燃やすためにあるのに、運動不足で燃えることが出来ない。だから脂肪細胞から出てくるアディポサイトカインの分泌異常が起こってしまう。MSは、現代社会に発症する生活習慣病の根幹をなすもので、その中心に内臓脂肪の蓄積があるのです。
肥満
日本人は、軽度の肥満が多い割には肥満に伴う疾患(高血圧や高中性脂肪血症など)の合併率が高いという民族的特徴があり、日本人独自の肥満症の診断基準が発表されている。肥満とは、脂肪組織の過剰な蓄積状態と定義され、体格指数BMI(body mass index)で肥満を判定する。
BMI=体重kg÷身長(m)の2乗
例えば 身長165cm、体重70kgでは BMI=70÷(1.65×1.65)=25.71
身長165cmでの理想体重(BMI=22)は 22×(1.65×1.65)=59.895kgとなる。
日本肥満学会では、健康障害の少ないBMIを22と定め、これを理想体重(標準体重)としている【図3】。WHOの肥満判定はBMI30以上であるが、日本ではBMI25以上を肥満と診断している。
肥満に伴う健康障害としては、(1)2型糖尿病、耐糖能障害、(2)脂質代謝異常、(3)高血圧、(4)高尿酸血症･痛風、(5)冠動脈疾患(心筋梗塞･狭心症)、(6)睡眠時無呼吸症候群、(7)脂肪肝、(8)整形外科的疾患(変形性関節症･腰痛症)、(9)月経異常、などがある。
健康障害を合併しやすいハイリスク肥満として、内臓脂肪型肥満が注目されるようになり、内臓脂肪蓄積量を客観的に評価するために腹部CT検査を施行して健康障害の合併(高血糖、高脂血症、高血圧)との関係を調べると、内臓脂肪面積が100cm2を超えると性別に関係なく危険因子が2倍以上に跳ね上がることから、この100cm2以上の値が内臓脂肪蓄積の基準として用いられるようになった【図4】。こんどは、内臓脂肪面積とウエスト周囲径との相関を調べると、100cm2に相当するのは、ウエスト径が男性は85㎝、女性は90㎝という値が得られ、これが内臓脂肪型肥満の指標となった【図5】。このウエスト径は臍周囲径であり、リラックスして呼気時に測定する。女性が90cmとなっているのは、皮下脂肪が多いからである。
肥満に伴う健康障害：高血糖、高脂血症、高血圧、（日本肥満学会肥満症診断基準検討委員会：肥満研究 2000；6：18-28／The Examination Committee or Criteria for "Obesity Disease" in Japan, Japan Society for Study of Obesity: CircJ 2002；66：987-992より引用）
(日本肥満学会肥満症診断基準検討委員会：肥満研究2000；6：18-28／The Examination Committee of Criteria for "Obesity Disease" in Japan, Japan Society for Study of Obesity：Circ J 2002；66：987-992より引用)
高脂血症
血液中の総コレステロール値と冠動脈疾患の危険率との関係を調査した報告をみると、総コレステロール値が140mg/dlを超えると徐々に上昇し、220以上でカーブは急に上昇する。総コレステロール220mg/dlでリスクは1.5倍、250mg/dlでは2倍となっている【図6】。
(a)高脂血症の診断基準(空腹時採血にて)
高コレステロール TC ≧ 220mg/dl
高LDLコレステロール LDL ≧ 140mg/dl LDL=TC-HDL—(TG÷5)
低HDLコレステロール HDL < 40mg/dl
高トリグリセライド TG ≧ 150mg/dl
(b) 動脈硬化性疾患の冠危険因子の評価と管理目標(2002年)
患者カテゴリーを冠動脈疾患(心筋梗塞、狭心症)がないA、B群と、冠動脈疾患がすでにあるC群に分け、Bを危険因子の数によってB1,B2,B3,B4に分ける【表3】。糖尿病があれば危険因子がなくてもB3扱いとなり、脳梗塞・閉塞性動脈硬化症の合併はB4扱いとなって、それぞれの群でのLDL-C値の管理目標値が設定され、HDL-CとTG値はいずれの群も≧40、<150と設定されている。原則としてLDL-C値で評価し、TC値は参考値とする。
LDL-C以外の冠危険因子とは、(1)加齢(男性45歳以上、女性55歳以上)、(2)高血圧、(3)糖尿病・耐糖能異常、(4)喫煙、(5)冠動脈疾患の家族歴、(6)低HDL-C血症(40mg/dl未満)である。
冠危険因子：加齢（男≧45歳、女≧55歳）、高血圧、糖尿病、喫煙、冠動脈疾患の家族歴、低HDL-C血症
脳梗塞、閉塞性動脈硬化はB4扱いとする。
糖尿病はB3扱いとする。
家族性高コレステロール血症は別扱いとする。
高血圧
家庭血圧は、高血圧患者さんの予後や臓器障害を予測するための優れた指標となる。大迫研究によって、家庭血圧が135/85mmHg以上になると脳卒中発症リスクが有意に高くなることが明らかとなり、135/85mmHg以上が家庭血圧の高血圧の基準値として世界的に定着した(わが国では年間200万台以上の家庭血圧計が販売され体温計や体重計の普及率に匹敵しており、積極的に活用すべきである)。また、端野･壮瞥町研究によると、ウエスト周囲径の増大を必須条件として血圧130/85mmHg以上で、非MSと比較して約1.8倍の心血管イベントの高い発症率を認めたと報告されている。
最近注目されているのは、医療機関での血圧が140/90mmHg未満でありながら、家庭血圧だけが高い「仮面高血圧」の存在で、特に早朝高血圧(家庭での収縮期血圧135mmHg、拡張期血圧85mmHg以上)が心血管イベントの高リスクの病態として関心を集めている。早朝は副交感神経から交感神経へ移行する時間帯で、交感神経が急に活発になり、レニン・アンジオテンシン系が関与して血圧が急上昇するとイベントに繋がることがあると言われている。
(a)高血圧の診断
疫学的調査で、正常血圧は収縮期血圧120未満、拡張期血圧80未満とされている。一方、高血圧は収縮期血圧140以上、拡張期血圧90以上となっているが、血圧140という値は140未満に降圧すれば心血管疾患が減少することが証明されている値である。120と140の間の130台はグレーゾーンで正常高値(JNC7では前高血圧と名付けている:この血圧でも正常血圧者に比べリスクが高いというFramingham研究結果があるため)と呼び、120台は正常､120未満は至適血圧という。
(b)高血圧の降圧目標
年齢と収縮期血圧と冠動脈疾患、あるいは脳卒中との関係を見ると、40歳代から80歳代のいずれの年齢群においても、血圧の上昇に伴って冠動脈疾患死、脳卒中死のいずれも増加している。また、治療中の収縮期血圧が130mmHg未満から180mmHg以上まで、治療中の血圧が高くなるほど心血管系疾患の発症リスクは増加する。そこで、日本高血圧学会ガイドライン(JSH2004)の降圧目標値は、高齢者140/90mmHg未満、若年･中年者130/85mmHg未満、糖尿病･腎障害患者130/80mmHg未満としている。
糖尿病
糖尿病増加の理由は、脂肪摂取量の増加、運動不足、肥満によるインスリン抵抗性、その結果としてのMS、そして日本人は欧米人に比べてインスリン分泌が1/2程度で膵臓のβ細胞機能が弱いという民族的特性からインスリン分泌不全に陥りやすいことなどが考えられる。
糖尿病の合併症として、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病末梢神経障害の3つが知られている。これらは細小血管症による疾患で、長期間の糖尿病によってその障害が起こる。一方、冠動脈疾患(心筋梗塞･狭心症)や脳卒中は大血管症といい、これには糖尿病になる前段階(境界型)での食後高血糖が関与していることが分かってきたので、食後高血糖の治療の重要性が強調されるようになった。
(a)糖尿病の診断基準
ブドウ糖負荷検査GTT(朝、空腹時にブドウ糖75gを飲ませ、飲む前と飲んだ後1時間目、2時間目に血糖、インスリン、尿糖を測定する)で診断する【図7】。空腹時血糖は110mg/dl未満まで正常､110~126mg/dlは境界域、126mg/dl以上は糖尿病である。ブドウ糖服用後2時間で140mg/dl未満に低下するのが正常で、140~200mg/dlの間は境界域、200mg/dl以上を糖尿病と診断する。負荷後2時間の血糖値が境界域のものはIGT(impaired glucose tolerance)と呼んでいる。一方、空腹時血糖だけが境界域のものはIFG(impaired fasting glycemia)と呼び、IGTとIFGは「境界型」糖尿病と診断される。米国では検診費用が節約できることから空腹時血糖を重視して、それで糖尿病を診断しているが、食後高血糖が心血管系疾患のリスクであることが分かりIGTの診断が重要視され、GTTや食後2時間での血糖測定に意義がある。
(b)食後高血糖
山形県の舟形町スタディによると【図8】、正常者、IGT、IFG、糖尿病者の4群で心血管病の発症を観察すると、糖尿病者は正常者に比べて3倍死亡しやすく、IFGの生存率は正常者と区別がつかなかったが、IGTは正常者と糖尿病者との中間であった。この結果、IGTとIFGとを一緒にするのは問題であることが指摘された。DECODE研究【図9】では、総死亡に関与する空腹時血糖の関与は少ないが、空腹時血糖が低くても食後2時間の血糖が上昇するに従って死亡率が高くなることが分かっており、食後の高血糖が糖毒性を介して動脈硬化の進展に関与するとしている｡
船形町のコホート集団の心血管疾患の生命表分析を示した。
NGT：耐糖能正常、DM：糖尿病、NFG：空腹時血糖値正常
(Tominaga M, et al： Diabetes Care 1999；22：920-924より改変引用)
DECODE study：年齢、性別施設、コレステロール、BMI、SBP、喫煙で補正済み
(c)ヘモグロビンA1c
糖尿病ではその診断･治療の指標としてヘモグロビンA1C(以下、HbA1cと略)が用いられる。HbA1cは糖化蛋白質の量を現す、つまりヘモグロビンという蛋白に結合した糖の量をみているのである。正常者のHbA1cは5.8%未満で、HbA1cが高いということは、血中に長い期間に亘って糖が過剰に存在することを意味しているので、これを血糖コントロールの指標としている【図10】。
まとめ
(1)動脈硬化の原因として高コレステロール血症、とりわけ高LDL-C血症の重要性は確立していた。
(2)しかし、生活習慣の変化(過食、運動不足)によって肥満・糖尿病･高脂血症が増加し、元来高頻度であった高血圧症と共に冠動脈疾患の危険因子が集積してきた。これらのうちLDL-C以外の危険因子が集まった病態をメタボリックシンドロームとして、動脈硬化のハイリスク状態と位置づけている。
(3)危険因子の集積は偶然ではなく、それらの因子の上流には肥満による内臓脂肪蓄積とインスリン抵抗性がある。つまり、内臓脂肪の脂肪細胞からは種々の生理活性物質が分泌され、それによって糖尿病･高脂血症･高血圧の発症を促していることが分かってきた。
(4)メタボリックシンドロームの予防･管理としては、個人の体重測定、腹囲測定、そして万歩計、血圧計などを利用した自己管理で動機付けするのが有効である。また、腹7~8分目、減塩、禁煙なども忘れてはならない。
(5)21世紀は血管疾患予防の時代となる｡厚労相の推計では、高血圧3,100万人、高脂血症3,000万人、糖尿病740万人といわれていて、生活習慣病対策、動脈硬化対策としてのMSの取り組みは大きな課題であります。
出典
新聞切り抜き:中日新聞 2006.5.9
表1、図1、表2、図2、図3:医学のあゆみ Vol.213 No.6 2005.5.7
図4、図5:日医雑誌 第130巻･第1号/平成15年7月1日
図6:名古屋内科医会会誌 第110号/2002.3.15
表3、図7、図9、図10 名古屋内科医会会誌 第119号/2005.3.15
図8 日医雑誌 第131巻･第2号/平成16年1月15日
